肿瘤遗传易感性的基因检测

• 遗传咨询
  • 检测前咨询：让受检者了解检测项目，充分知情同意后选择
  • 检测后咨询：告知检测结果，诠释意义，助其选择健康管理方案
• 检测要点
  • 胚系变异个体：对家系“逐级检测”，制定管理策略
  • 生育需求携带者：进行产前诊断和辅助生殖
  • 检测基因：关注中等 - 高外显率基因

胚系序列变异的致病性分类与解读

致病性分类

• 分类框架：ACMG/AMP 2015指南及ACMG/AMP/ClinGen序列变异分类框架
• 分类核心环节：变异命名确认、人群数据评估等
• 注意事项
  • 基因与疾病关系影响分类
  • 致病性基于具体疾病和遗传方式
  • 优先参考通用和特异性分类建议
  • 适时进行变异分类重新评估
• 推荐意见：按ACMG/AMP和ClinGen建议分类，分五类（1类推荐）

解读

• 检测报告结果类型：阳性、阴性、不确定、携带者

阳性结果解读

• 评估与制定：评估肿瘤风险，制定筛查、降风险和治疗方案
• 亲属建议：鼓励告知直系亲属，建议级联式基因检测
• 生育建议：告知产前和胚胎植入前诊断，建议配偶筛查
• 随访建议：定期随访，更新医学建议
• 推荐意见：评估风险制定方案，鼓励告知亲属并级联检测（2A类推荐）

阴性结果解读

• 风险提示：受检者仍可能高于普通人群，考虑增加筛查和降风险措施
• 原因分析：检测技术和范围局限可能漏检
• 家族检测：不排除亲属携带可能，建议检测
• 推荐意见：考虑局限性，必要时补充检测，不排除亲属携带（2A类推荐）

不确定结果解读

• 主要原因：VUS是主要原因，多为错义突变
• 分类变化：部分VUS可重新分类
• 提升分类方法：查询数据、检测家族成员等
• 触发重评估条件：周期性、新病例等
• 推荐意见：不依VUS结果管理，定量评估，影响决策时更新报告（2A类推荐）

携带者结果解读

• 综合考虑：结合临床信息解读
• 风险提示：提示风险增加，但不等同诊断
• 检测建议：疑似遗传性肿瘤者选诊断性检测
• 推荐意见：综合考虑信息，提示风险，选诊断性检测（2A类推荐）

妇科肿瘤遗传易感基因胚系检测

遗传性卵巢癌

• 风险基因：除BRCA1/2，还有Lynch综合征基因等
• 检测建议
  • 上皮性卵巢癌：检测至少含BRCA1等基因，或先肿瘤检测再胚系检测
  • 特定类型癌：透明细胞癌或子宫内膜样癌查MMR/MSI；高钙型小细胞癌查SMARCA4；特定瘤查DICER1
• 推荐意见：建议上皮性卵巢癌患者检测BRCA1、BRCA2等至少12种基因（1类推荐）

遗传性子宫内膜癌

• 风险基因：LS相关基因及PTEN等
• 检测建议：MMR/MSI检测，dMMR/MSI - H者咨询检测，未知或pMMR/MSS者评估检测，检测至少含MLH1等基因
• 推荐意见：确诊时所有患者进行MMR/MSI检测筛查LS（2B类推荐）；dMMR/MSI - H患者进行遗传咨询及LS相关基因检测；MMR/MSI未知或pMMR/MSS患者依个人及家族史评估检测（2B类推荐）；检测基因至少含MLH1等10种（2A类推荐）

其它遗传性妇科肿瘤

• 宫颈胃型黏液病变：排查PJS，符合者检测STK11，结合测序和MLPA技术
• 遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征：确诊延胡索酸水合酶缺陷性平滑肌瘤者检测FH

特定人群检测

• 推荐意见：血亲中有胚系致病/可能致病性变异个体及肿瘤组织检测有变异但不能明确胚系或体系的患者进行胚系检测验证，可用Sanger测序（1类推荐）

检测标准与多基因检测

• 检测标准：基于肿瘤家族史、个人史、病理学亚型等评估肿瘤遗传风险，但受多种因素影响准确性，标准不断修订扩充
• 多基因检测：传统检测模式可能漏检，NGS多基因panel检测更高效，能增加检测率；适用于单一综合征检测阴性但仍提示遗传易感性个体及满足多个检测标准受检者；应用时需注意中度和低度风险基因证据、VUS检出、假阳性及特殊类型变异检测局限等问题

携带致病/可能致病变异个体的管理

携带致病变异患者的管理

变异相关临床干预

• 靶向治疗
  • BRCA和HRR基因变异：BRCA1/2及其他HRR基因变异患者，PARP抑制剂可延长无进展生存期；需定期基因检测监测耐药变异并调整治疗策略
• 免疫治疗
  • 免疫检查点抑制剂：MMR基因胚系变异患者（dMMR或MSI - H），免疫检查点抑制剂有治疗优势；子宫内膜癌dMMR亚型和POLE超突变亚型患者应答率高、预后好
  • 影响疗效因素：MSI - H、TMB - H、PD - L1高表达外，多种基因功能状态及癌基因扩增等影响疗效，治疗决策需综合考虑
• 其他罕见胚系基因变异治疗
  • 个体化方案：罕见胚系基因变异患者（如PTEN等）可考虑PI3K/AKT/mTOR抑制剂或其他靶向药物
  • 临床试验：参与临床试验获新兴疗法，为科研提供数据
• 共发生体细胞驱动突变治疗：晚期与复发患者全面基因检测，识别靶点及耐药驱动变异，使用获批泛癌靶向药物；抗体药物偶联物用于治疗；KRAS G12C等热点突变检测提供用药或研究依据；MDT和MTB解读结果确定治疗方案
• 推荐意见：遗传性肿瘤患者胚系致病/可能致病变异可作为个体化靶向和免疫治疗依据（2A类推荐）

排查和预防第二原发肿瘤

• 风险因素：遗传因素（如HBOCS、LS）、放疗、生活方式（吸烟、体重超标）
• 排查方法：询问病史，怀疑SPM情形需警惕；有条件行NGS排查，必要时ctDNA检测
• 筛查建议：遵循各肿瘤健康人群筛查方案；服用选择性雌激素受体调节药物绝经后妇女报告阴道出血；查出肿瘤遗传易感基因致病变异患者需警惕相关肿瘤早期筛查（2A类推荐）

携带胚系致病/可能致病变异健康者的管理

定期筛查

• 定期筛查和家族级联检测：教育与遗传咨询，家族成员级联检测
• MDT管理：跨系统监测多种肿瘤
• 管理原则：定期筛查预警、早期干预预防、遗传咨询教育、个体化管理、MDT诊疗；推荐通过遗传咨询和级联检测明确风险，制订个体化方案（2A类推荐）

预防性药物治疗

• 口服避孕药：对BRCA1/2P/LP变异者，OCP可降低卵巢癌风险，使用时间长效果显著；对乳腺癌风险影响有矛盾数据；对MMR P/LP变异者，激素避孕药降低子宫内膜癌风险；需医师与患者讨论风险收益（2B类推荐）
• 其他药物预防：阿司匹林降低LS患者CRC及相关肿瘤发病率，可能降低子宫内膜癌发病率；HRT缓解LS患者术后围绝经期症状，建议为LS女性提供雌激素单一HRT治疗（2B类推荐）

降低风险手术

• 降低风险的输卵管卵巢切除术（RRSO）
  • 效果
    • 降低妇科肿瘤风险80% - 90%，全因死亡率降低77%
    • 能否降低乳腺癌风险存在争议，不建议专门用于降低乳腺癌风险
  • 时机
    • 结合突变基因、患者偏好及家族病史综合考虑
    • 延迟到卵巢癌风险超过普通人群时进行
  • 手术方式
    • 微创腹腔镜手术
  • 子宫切除术情况
    • 除非有其他适应证，不常规推荐
    • 部分携带者为使用仅含雌激素的HRT可选择
  • 术后早绝经危害
    • 骨质疏松、认知功能障碍等
  • 激素替代治疗（HRT）
    • 无禁忌证可考虑，用至平均自然绝经年龄
    • 无子宫单独补充雌激素，有子宫加用孕激素
  • 推荐意见：降低风险的手术对高风险患者重要，手术时机个体化
• 降低风险的输卵管卵巢切除术：预防卵巢癌和输卵管癌有效方法，标本病理评估用SEE - FIM方案；适用于高风险患者，绝经后携带PALB2变异女性可考虑；不能降低原发性腹膜癌风险
• 子宫切除术（RRH）
  • 对LS患者
    • 可包括RRH联合输卵管切除术
    • 降低子宫内膜癌发病率，但不降低死亡率
  • 时机
    • 结合生育计划、共病等个体化决定
    • 不同基因变异携带者建议年龄不同

生育力保存和生殖遗传阻断

生育力保存

• 卵子冷冻
  • 方法：促排卵取卵冷冻，未成熟用IVM技术
  • 优势：技术成熟，适用于未配偶或未准备受精患者
  • 适用性：未开始肿瘤治疗，希望自主选择生育时机个体
• 胚胎冷冻
  • 方法：体外受精获取胚胎冷冻
  • 优势：技术成熟，冷冻胚胎存活率和成功率高
  • 适用性：有配偶且希望将来移植的个体
• 卵巢组织冷冻
  • 方法：手术切除部分卵巢组织冷冻后移植
  • 优势：无需激素刺激，可恢复自然周期和激素分泌
  • 适用性：希望恢复卵巢功能或自然怀孕个体，尤其是未成年女性
  • 风险性：冻存组织可能携带变异，移植有恶变风险
• RRSO前的生育力保存
  • 方法：切除卵巢前保存卵子或胚胎
  • 适用性：准备RRSO的女性

生殖遗传阻断

• 胚胎植入前基因检测（PGT）
  • 步骤：体外受精、胚胎活检、基因检测、胚胎选择与移植
  • 优势：胚胎阶段识别变异，避免传递给后代
  • 不足：准确性达不到100%，仍建议产前诊断
  • 适用性：希望怀孕前降低后代患肿瘤风险个体
  • 推荐意见：PGT是常用有效生育规划方式
• 产前基因检测
  • 无创产前检测（NIPT）：通过孕妇血液中胎儿游离DNA筛查
  • 有创产前检测
    • 优势：怀孕中期了解胎儿是否携带变异
    • 不足：自然妊娠有终止妊娠可能
    • 适用性：已怀孕高风险个体
  • 推荐意见：妊娠期间结合情况进行产前基因检测
• 配子捐赠
  • 优势：从根本上阻断变异遗传
  • 不足：国内卵子捐赠较难实现
  • 适用性：携带高风险基因且愿意捐精或捐卵个体
  • 推荐意见：不适合PGT或有特殊需求可选择配子捐赠
• 选择性生育规划
  • 优势：彻底避免变异传递，不涉及基因操作
  • 适用性：不希望后代承担遗传性疾病风险个体
• 推荐意见：制订个性化生育规划方案